Quality & use of medicines
Contamination par des nitrosamines : les réponses apportées par l’EDQM
Certains types de nitrosamines, comme la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) et la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), sont classées comme carcinogènes probables pour l’être humain et, conformément aux dispositions réglementaires en vigueur, ne sont tolérées qu’à très faible teneur. Depuis leur détection dans plusieurs substances actives en 2018, l’EDQM agit à plusieurs niveaux pour répondre à ce problème, en coopérant continuellement avec les autorités réglementaires, tant à l’échelle de l’UE qu’à l’échelle internationale. Ces initiatives sont détaillées sur la page web de l’EDQM consacrée aux nitrosamines.
Stratégie de la Ph. Eur.
En 2023, la Commission européenne de Pharmacopée (EPC) a poursuivi le déploiement de son plan d’action complet contre les nitrosamines, après avoir adopté la version révisée des monographies générales Substances pour usage pharmaceutique (2034) et Préparations pharmaceutiques (2619), textes fondamentaux et juridiquement contraignants dans lesquels figure désormais un paragraphe expliquant l’approche adoptée par la Ph. Eur. concernant les impuretés N-nitrosamine. Celle-ci a été définie sur la base des commentaires reçus à propos de ces monographies lors de la dernière enquête publique Pharmeuropa et des récentes observations émanant de groupes du réseau HMA (réseau des responsables des agences du médicament) et de l’EMA (Agence européenne des médicaments), ainsi que des ANC des États membres de la Ph. Eur. hors UE.
Le nouveau paragraphe, ajouté dans la section Production de ces deux textes majeurs, stipule que les fabricants sont désormais censés évaluer le risque de formation de N-nitrosamines et de contamination par des N-nitrosamines pouvant survenir tout au long du procédé de fabrication et au cours de la conservation (2034) ou pendant toute la durée de conservation (2619). Si le risque est confirmé, il convient que les fabricants réduisent autant que possible le risque de présence de N-nitrosamines – en modifiant, par exemple, leur procédé de fabrication – et mettent en œuvre une stratégie de contrôle pour les détecter et les éliminer.
Les monographies révisées ont été publiées dans le Supplément 11.3 de la Ph. Eur. (juillet 2023), avec une date de mise en application au 1er janvier 2024.
Selon le plan d’action, l’étape suivante consistait à déterminer la manière d’aborder la question du contrôle des nitrosamines dans les monographies spécifiques.
Lors de sa 177e session (novembre 2023), l’EPC a approuvé la stratégie relative aux impuretés N-nitrosamine dans les monographies spécifiques (détaillée ci-après), après avoir consulté ses parties intéressées au cours de l’année.
Concernant les monographies de substances actives
L’exigence générale relative aux impuretés N-nitrosamine qui figure dans la monographie générale 2034 révisée s’applique à toutes les substances pour usage pharmaceutique entrant dans le champ d’application du texte. L’EPC a donc recommandé de supprimer les libellés existants au sujet de ces impuretés de la section Production des monographies spécifiques de substances actives et de ne plus inclure, à l’avenir, ce type de déclaration dans les nouvelles monographies.
L’EPC a ainsi défini des règles claires concernant l’ajout d’une spécification relative aux impuretés N-nitrosamine dans la section Essai des monographies de substances actives. Cet ajout ne sera fait que si la N-nitrosamine considérée est une impureté liée au procédé, c.-à-d. générée pendant la synthèse de la substance, ou une impureté de dégradation résultant de la conservation de la substance. L’essai et la limite seront inclus dans une monographie spécifique si cette impureté a été détectée dans plusieurs sources de la substance et une fois une limite approuvée par les Autorités compétentes.
L’EPC a, en outre, décidé de ne pas aborder, dans les monographies spécifiques, les types de contamination potentielle par des N-nitrosamines énumérés ci-après, car ils sont considérés comme couverts par ailleurs :
- les impuretés résultant des pratiques de fabrication pendant la synthèse de la substance active (matières valorisées ou recyclées, contamination croisée) ;
- les impuretés potentiellement générées pendant la fabrication ou la conservation du médicament ;
- le risque de transformation future en une nitrosamine (p. ex. amines secondaires).
Concernant les monographies de médicaments
Pour ce qui est des monographies de médicaments, l’EPC a convenu qu’il n’était pas approprié d’introduire une spécification dans la section Essai ni une déclaration dans la section Production, sauf dans certains cas spécifiques et justifiés, car le risque de formation de N-nitrosamines dépend, dans une vaste mesure, de la composition du médicament et de ses conditions de fabrication. Elle considère, en effet, que la section N-nitrosamines de la monographie générale Préparations pharmaceutiques (2619) couvre totalement ce risque.
Actions relatives aux CEP
Fin 2023, le Service de la Certification des substances de l’EDQM avait examiné toutes les demandes dans lesquelles un risque de présence de N-nitrosamines avait été identifié. Toutefois, les titulaires de CEP tiennent l’EDQM régulièrement informée de tout nouveau risque de formation de N-nitrosamines ou en cas de détection de telles substances, généralement des impuretés nitrosamine dérivées de la substance active (NDSRI), dans leurs substances actives. Des voies de communication régulière sont en place pour assurer la transmission de ce type d’informations.
Une évaluation de la présence potentielle de N-nitrosamines est réalisée en routine pour toutes les nouvelles demandes de CEP, au moment du renouvellement des CEP et pour les révisions susceptibles d’influer sur le degré de risque, sur la base des données que les demandeurs sont tenus de soumettre.
En juillet 2023, l’EDQM a commencé à mettre en application les nouvelles approches scientifiques de catégorisation des N-nitrosamines, ainsi que les doses admissibles (DA) établies. Il convient désormais d’utiliser l’approche de catégorisation de l’activité cancérogène (CPCA, pour « Carcinogenic Potency Categorisation Approach ») et le test d’Ames amélioré (EAT, pour « enhanced Ames test ») qui sont décrits dans les questions-réponses de l’EMA pour déterminer la catégorie d’activité et les DA correspondantes, dont il faut tenir compte dans l’évaluation des risques et dans la stratégie de contrôle adoptée.
Collaboration avec les partenaires européens et internationaux
Sur cette question, l’EDQM maintient une coopération constante avec les autorités réglementaires à l’échelle nationale, de l’UE et internationale, notamment par le biais du NISG – groupe stratégique international sur les nitrosamines – et de son groupe de travail technique (NITWG), et continuera à le faire pour assurer une approche coordonnée et harmonisée de la prise de décisions et de leur mise en œuvre.
Stratégies d’échantillonnage et contrôle des méthodes en collaboration avec les OMCL
Depuis mi-2018, les membres du GEON participent à différentes activités relatives à la détection des nitrosamines dans les substances actives et les médicaments. Un groupe OMCL de contrôle établi à ces fins s’est réuni 16 fois depuis lors et a étendu son champ d’activité au-delà de la catégorie des nitrosamines (comprenant les NDSRI) afin de couvrir également le dosage des impuretés mutagènes présentes à l’état de traces (impuretés azoturées dans les sartans à cycle tétrazole, par exemple).
Le groupe OMCL de contrôle relatif aux contaminants mutagènes s’est réuni une fois, en octobre 2023, pour partager les dernières évolutions concernant les approches examinées par les autorités réglementaires internationales dans l’objectif de définir des limites d’acceptation pour les NDSRI, d’examiner les activités actuelles et planifiées à l’échelle nationale en matière d’essais au sein du réseau et de déterminer les futures stratégies de contrôle.
Un programme de formation pratique portant sur le contrôle des nitrosamines, destiné aux OMCL, a été organisé par l’OMCL suisse (Swissmedic), à Berne. Dans le cadre du programme de coopération avec l’EMA au sujet de l’échantillonnage et du contrôle des produits autorisés selon la procédure centralisée (CAP), un programme d’essai spécial consacré aux nitrosamines sera mené prochainement pour les CAP.
Publications
Trois OMCL et l’EDQM, ainsi que des laboratoires d’Australie, du Canada et des membres du groupe de la FDA des États-Unis, ont corédigé un article scientifique intitulé « Performance Characteristics of Mass Spectrometry-Based Analytical Procedures for the Quantitation of Nitrosamines in Pharmaceuticals: Insights from an inter-laboratory Study » (Yang et al., 2023), publié dans la revue Journal of Pharmaceutical Science.
